OUTRAS GAMOPATIAS

Amiloidose

Conjunto de doenças causadas pela deposição no tecido extracelular de amilóide, um material fibrilar composto por subunidades de baixo peso molecular de uma variedade de proteínas séricas normais. Essas fibrilas têm uma configuração de placa pregueada beta predominantemente antiparalela (observada na difração de raios-X) e podem ser identificadas em espécimes de biópsia tanto por sua aparência característica em microscopia eletrônica quanto por sua capacidade de ligar o vermelho Congo (levando a birrefringência verde sob luz polarizada) e tioflavina T (produzindo uma fluorescência verde-amarelada intensa). A deposição do material amilóide pode ocorrer na presença de uma proteína anormal (amiloidose AL e amiloidose hereditária), em associação com a produção excessiva e persistente de uma proteína normal (amiloidose AA e amiloidose relacionada à hemodiálise) e até mesmo acompanhando o fenômeno de senescência (amiloidose senil).

Mais de 30 proteínas distintas de baixo peso molecular são reconhecidas por formar fibrilas amilóides. As quatro mais frequentes que causam amiloidose são:

• Cadeias leves de imunoglobulinas, na amiloidose AL
• Amiloidose transtirretina tipo selvagem (ATTRwt) – também conhecida por amiloidose senil, tipicamente envolve o coração e pode causar cardiomiopatia
• Amiloidose hereditária (ATTRmt, familial) – As “proteínas amiloidogênicas” mais comuns implicadas na amiloidose hereditária são as formas mutadas de transtirretina (TTR), a cadeia alfa do fibrinogênio A, apolipoproteína AI e AII, lisozima e gelsolina. Possuem herança autossômica dominante.
• Amiloidose AA na qual as fibrilas são compostas de fragmentos do reagente de fase aguda amiloide A. A amiloidose AA é tipicamente reativa (secundária) à inflamação crônica.

Como a amiloidose AL é um distúrbio clonal das células plasmocitárias, ela é tratada com quimioterapia para erradicar o clone subjacente. Cumpre diferenciar esse tipo de outras formas de amiloidose (por exemplo, amiloidose AA, amiloidose ATTRmt e amiloidose ATTRwt), pois as últimas não são neoplásicas e não se beneficiarão da quimioterapia.

O diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) coexistente é reservado para pacientes com amiloidose que, de outra forma, atenderiam aos critérios diagnósticos de MM, geralmente com plasmocitose clonal da medula óssea ≥10% e um ou mais eventos definidores de mieloma (MDE), como lesões ósseas nos exames de imagem. Embora a amiloidose AL não seja um MDE, os desfechos de pacientes com amiloidose AL que têm plasmocitose clonal da medula óssea ≥10% são comparáveis aos pacientes que preenchem os critérios para MM coexistente devido à presença de MDEs. Portanto, esses pacientes com amiloidose AL sem mieloma clínico que têm uma carga de células plasmocitárias maior devem ser tratados de forma mais intensiva do que seus homólogos de baixa carga tumoral. Embora os regimes de tratamento típicos para mieloma muitas vezes não sejam bem tolerados em pacientes com amiloidose AL, estratégias de indução e manutenção devem ser consideradas para aqueles que atendem aos critérios atuais para mieloma coexistente.

 

Quadro Clínico

O fato de que o material amilóide pode se depositar em virtualmente qualquer órgão faz com que os sintomas clínicos da doença sejam diversos e pouco específicos, dificultando também a distinção entre os vários tipos de amiloidose, o que causa retardo no diagnóstico da doença. Os achados de macroglossia e púrpura periorbital, mais sugestivos da amiloidose AL, ocorrem em menos de um terço dos casos. O envolvimento cardíaco é a principal causa de morbi-mortalidade na amiloidose e ocorre em 50% dos casos de amiloidose AL. O padrão de apresentação típico é o de cardiomiopatia restritiva, frequentemente com sinais de falência ventricular direita (edema, pressão venosa jugular aumentada e hepatomegalia congestiva); hipotensão e sintomas de baixo débito cardíaco são mais frequentes com doença avançada. Os rins são também frequentemente acometidos na amiloidose AL, com manifestações comuns de albuminúria, e eventualmente síndrome nefrótica. A disfunção renal pode permanecer assintomática até que esteja em estágio muito avançado. Neuropatia periférica é uma outra manifestação que ocorre em até um quinto dos casos de amiloidose AL ao diagnóstico, sendo predominantemente axonal e envolvendo tanto fibras pequenas quanto grandes. Inicia-se por perda da sensibilidade térmica mediada por fibras pequenas, pode ser dolorosa e pode ser difícil de distinguir da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Disfunção erétil provocada por neuropatia autonômica é um evento precoce em homens e pode ser acompanhada por hipotensão postural, saciedade precoce e alterações da frequência intestinal. Envolvimento de tecidos moles é uma apresentação quase exclusiva de amiloidose AL, podendo se manifestar como macroglossia, pseudo hipertrofia muscular, aumento de glândulas salivares e infiltração de tecidos moles submandibulares. Amiloidose AL localizada está associada com a produção in situ de cadeias leves amiloidogênicas por células B clonais no tecido afetado. Locais comuns incluem o trato respiratório, bexiga, pálpebras e pele. Apesar do comportamento indolente e da raridade em evoluir para acometimento sistêmico, ainda assim a amiloidose localizada pode causar sintomas alarmantes por efeito local de massa em locais críticos do corpo.

 

Diagnóstico

Avaliação inicial: O aspirado de gordura abdominal e a biópsia de medula óssea são os métodos diagnósticos preferidos devido à sua facilidade, conveniência e alto rendimento. Um ou ambos são positivos em 90% dos pacientes com amiloidose AL.

Se ainda houver suspeita de amiloidose AL no contexto de aspirado de tecido adiposo negativo e biópsia de medula óssea, o órgão afetado deve ser biopsiado.

Escolha do local inicial da biópsia: considerar o rendimento esperado, a acessibilidade do local e os riscos associados ao procedimento.

• Biópsia renal ou hepática – positiva em mais de 90 por cento dos casos;
• Aspirado de tecido adiposo abdominal (60 a 80 por cento)
• Biópsia retal (50 a 70 por cento)
• Biópsia de medula óssea (50 a 55 por cento)
• Biópsia de pele (50 por cento)

A sensibilidade e especificidade estimadas da coloração com vermelho do Congo na microscopia de luz para amiloide são 79 e 80%, respectivamente.

 

Determinando o tipo de amilóide:

• A microdissecção a laser com espectrometria de massa (MS) combina a amostragem de tecido por microdissecção a laser junto com a análise proteômica baseada em espectrometria de massa em tandem. Esta técnica é capaz de identificar com eficiência e precisão todos os tipos de amilóide, incluindo subtipos raros, com especificidade de 100 por cento.
• A coloração com imuno-histoquímica (por exemplo, para cadeias leves kappa e lambda, transtirretina e componente amilóide A sérico) do amiloide pode determinar o tipo de amiloidose . No entanto, a imuno-histoquímica deve ser realizada apenas em centros com considerável experiência com os anticorpos, uma vez que falsos negativos e falsos positivos são comuns em mãos inexperientes.
• A microscopia imunoeletrônica combina imunohistoquímica e microscopia eletrônica para confirmar a deposição de amiloide e identificar a proteína dentro das fibrilas amilóides. Em um estudo, quando comparado com a coloração com vermelho Congo, a microscopia imunoeletrônica teve sensibilidade semelhante (76 por cento) e maior especificidade (100 por cento) para amiloide. A sensibilidade para kappa (71 por cento) foi menor do que para lambda (83 por cento).
• A microscopia de imunofluorescência no rim ou em outro tecido afetado pode mostrar deposição de cadeia leve monoclonal (lambda ou kappa) na amiloidose AL, embora alguns tenham relatado uma baixa sensibilidade com biópsias renais (65 por cento em uma série). A imunofluorescência usando anti-soros específicos de cadeia leve e outras técnicas especializadas também pode ser usada com outras amostras de tecido para ajudar a diagnosticar a amiloidose.

Alterações cromossômicas/genéticas

– Na amiloidose AL, a t(11; 14) (q13; q32) é a anormalidade mais comum, observada em quase 50% dos pacientes; outras anormalidades comumente observadas incluem del (13q14) e ganho de 1q21.

 

Evidência de células plasmocitárias monoclonais

O diagnóstico de amiloidose AL requer evidências de um distúrbio proliferativo de células plasmocitárias monoclonais, confirmado pela presença de proteína monoclonal (M) no soro ou urina, uma razão anormal da cadeia leve livre de soro ou plasmócitos clonais no medula óssea.

Um distúrbio proliferativo de células plasmocitárias monoclonais pode ser assumido se uma proteína M for detectada no soro ou na urina. A proteína M na amiloidose AL é IgG em aproximadamente 35%, IgA em 10%, IgM em 5%, IgD em 1% e de cadeia leve (lambda ou kappa) nos pacientes restantes. A maioria dos pacientes com amiloidose AL tem pouca ou nenhuma imunoglobulina monoclonal intacta, sendo mais comum a presença de cadeia leve monoclonal livre. O tipo de cadeia leve monoclonal é lambda em aproximadamente 70% dos casos, kappa em 25% e biclonal em 5%. A avaliação com imunofixação de soro e urina mais a análise da relação de cadeia leve livre no soro fornece a medida mais sensível para esta proteína M.

• A eletroforese de proteínas séricas (SPEP), que detecta imunoglobulina monoclonal intacta, demonstra uma banda localizada ou pico em menos de 50% dos pacientes com amiloidose
• As técnicas de imunofixação projetadas para identificar cadeias leves detectam proteína M sérica ou urinária em quase 90% dos casos de amiloidose AL. É importante lembrar que um subconjunto de pacientes tem níveis muito pequenos de proteína M que só podem ser detectados por imunofixação (por exemplo, IgD monoclonal)
• Quando a imunofixação do soro e da urina é combinada com a análise da relação de cadeia leve livre no soro, uma proteína M pode ser detectada em praticamente todos os casos.

 

Técnicas de imagem

Cintilografia com componente amilóide P sérico (SAP) – método para medir a extensão do envolvimento da amilóide usando uma variante radiomarcada da SAP encontrada em todos os depósitos de amilóide. Os depósitos de amilóide nos tecidos são identificados por cintilografia após a injeção intravenosa de SAP marcado com tecnécio. Este teste é mais preciso na amiloidose secundária e pode ser positivo mesmo quando a biópsia do tecido foi negativa. O valor da cintilografia SAP é limitado porque é inconveniente, caro, não está amplamente disponível e é menos útil na detecção de amiloidose cardíaca. Outra limitação é que o SAP atualmente é obtido de doadores de sangue, o que representa um risco potencial de infecção.

Critério diagnósticos (todos os 4 devem estar presentes)

• Presença de uma síndrome sistêmica relacionada à amilóide (por exemplo, envolvimento renal, hepático, cardíaco, do trato gastrointestinal ou nervo periférico). Para ser incluído como critério diagnóstico, o dano ao órgão deve ser relacionado à deposição de amilóide e não a outra doença comum, como diabetes ou hipertensão.
• Coloração amilóide positiva por vermelho do Congo em qualquer tecido (por exemplo, aspirado de gordura, medula óssea ou biópsia de órgão) ou a presença de fibrilas amilóides na microscopia eletrônica.
• Evidência de que a proteína amilóide é relacionada à cadeia leve, estabelecida por exame direto usando análise proteômica baseada em espectrometria ou microscopia imunoeletrônica.
• Evidência de um distúrbio proliferativo de células plasmocitárias monoclonais (por exemplo, presença de proteína M sérica ou urinária, proporção anormal da cadeia leve livre sérica ou plasmócitos clonais na medula óssea)

Dada a ocorrência comum de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) na população em geral, especialmente em idosos, a presença de uma proteína monoclonal em conjunto com a demonstração de deposição de amilóide pode nem sempre indicar que a amiloidose é do tipo AL. Como exemplo, um paciente pode ter amiloidose transtirretina de tipo selvagem e uma MGUS não relacionada concomitante, que pode ser potencialmente diagnosticada como amiloidose AL. Como tal, o próprio amilóide deve ser examinado diretamente para cadeias leves em vez de assumir um diagnóstico de amiloidose AL com base na presença de cadeias leves monoclonais no soro de um paciente com amiloidose.

 

Tratamento Medidas de suporte

• Terapia diurética   – importante, mas pode causar redução do volume
• Terapia com IECA – causam hipotensão com frequência – devem ser utilizados na menor dose possível e descontinuados, se não tolerados.
• Transplante de órgãos afetados é possível, se paciente obteve resposta hematológica completa.
• Implante de CDI em pacientes com comprometimento cardíaco avançado.

 

Terapia de primeira linha

O tratamento deve ser adaptado ao risco, considerando a gravidade do envolvimento multissistêmico, características do clone e comorbidades. Deve proporcionar respostas rápidas e efetivas, mas ajustado de acordo com a capacidade do paciente tolerar com segurança. Estratégias de escalonamento de intensidade podem melhorar a disfunção de alguns órgãos, permitindo que pacientes tolerem tratamentos mais intensos ao longo do curso do tratamento. Redução profunda e precoce da produção de cadeias leves está associada a melhores desfechos de sobrevida, como PFS e OS. As respostas ao tratamento podem ser acompanhadas com a medição seriada de biomarcadores de acordo com critérios validados.

Avaliação acerca de modificações do tratamento devem ser feitas com base no tempo para obtenção de resposta hematológica (3 meses após TCTH-auto, 1-2 meses após outras terapias). Obtenção de resposta orgânica e resposta clonal profunda deve ser o objetivo do tratamento. Obter CR fica condicionado a variáveis do paciente, como fragilidade, idade, disfunção orgânica residual e tolerância ao tratamento.

• Freelite – relativa baixa sensibilidade e imprecisão.
• Espectrometria de massa
• Doença residual mensurável

 

Pacientes elegíveis a transplante

–     Critérios:

–     Idade < 70; ECOG < 2; NT-porBNP < 5000 ng/L; cTNT < 60 ng/L; NYHA class

< III; PA sistólica > 100 mmHg; TFG > 50 mL/min (a menos que em HD); bilirrubinas < 2; DLCO > 50%.

-Tratamento de indução pré-transplante melhora PFS de forma independente. Numa grande série de casos, 84% dos pacientes atingiram resposta hematológica após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-TCTH) (VGPR, 33%; CR, 39%) e a taxa de respostas completas pode aumentar para ~60%(~40% MRD-) com tratamento pós-transplante baseado em bortezomibe. A sobrevida global de pacientes que atingem resposta completa com é superior a 50% em 15 anos.

 

Pacientes inelegíveis a transplante

–     Critérios:

• Estágio cardíaco de acometimento por amilóide IIIb; NYHA class III ou IV; ECOG 4.
• Mel+Dex (MDex) – a combinação de melfalano + dexametasona (MDex) pode ser útil em pacientes com contra-indicações a bortezomib.
• BMDex – Um estudo de fase 3 em pacientes de risco intermediário (#NCT01277016) mostrou que a combinação de bortezomibe, melfalano e dexametasona (BMDex) induz taxas mais elevadas de resposta hematológica (ORR, 81% versus 57%; CR, 23% vs 20%; VGPR, 42% vs 20%) do que MDex, com aumento de OS. Respostas cardíaca e renal foram observadas em 38% e 44% dos casos, com BMDex e em 28% e 43% dos casos com
• MDex, respectivamente. Esta combinação pode potencialmente sobrepujar os efeitos adversos das alterações citogenéticas t(11;14) e ganho 1(q21).
• VCD (CyBorD) – Em uma grande série retrospectiva de casos não selecionados, a taxa global de resposta hematológica com CyBorD foi de 65% (CR, 25%; VGPR, 24%), com resposta cardíaca em 33% dos pacientes e resposta renal em 15%. Menos efetivo em pacientes com translocação t(11;14).
• Dara-VCD – resultados preliminares deste ensaio clínico indicam que a adição de daratumumabe resulta em taxas significativamente maiores de resposta hematológica (92% vs 77%; CR/VGPR, 79% vs 42%), cardíaca (42% vs 22%), e renal (54% vs 27%) a despeito do estágio cardíaco e renal e independente da t(11;14), com prolongamento da sobrevida livre de progressão.

 

Doença recaída e refratária

• Sem evidência para terapia de manutenção em respondedores até agora.
• Não há consenso de quando o tratamento deve ser iniciado na recaída (faltam critérios validados de progressão hematológica e a definição de PFS varia em diferentes estudos), mas níveis de Freelite, gravidade do acometimento orgânico no diagnóstico, qualidade de resposta ao tratamento prévio e condição clínica do paciente são fatores que devem ser levados em consideração.

 

–   Imunomoduladores

– Podem sobrepujar a resistência a alquilantes e inibidores de proteassomo, porém interferem com avaliação de resposta cardíaca (podem aumentar níveis de NT-proBNP) e podem piorar a função renal em pacientes com proteinúria. Numa análise combinada de pacientes incluídos em dois estudos clínicos de fase 2 de lenalidomida e um de pomalidomida, 39% dos pacientes atingiram VGPR ou CR. Em um estudo de mundo real europeu com pomalidomida, a taxa global de HR foi de 44% (CR, 3%; VGPR, 23%).

 

–   Ixazomibe

– Um estudo de fase 3 comparou o uso de ixazomibe com a melhor escolha do médico (lenalidomida em 57% dos pacientes) em pacientes com amiloidose AL recaída/refratária. O estudo foi negativo, pois não conseguiu atingir o desfecho primário de melhora da taxa global de HR (53% vs 51%), mas nos pacientes que usaram ixazomibe as taxas de CR foram maiores (26% vs 18%) e a PFS foi mais longa. Ixazomibe pode ser combinado de forma segura com lenalidomida e dexametasona em um regime de tratamento completamente oral.

 

–     Bendamustina

– Um estudo de fase 2 reportou taxas interessantes de HR (57%, com CR em 11%) em pacientes tratados com esse alquilante em combinação com dexametasona.

 

–     Daratumumabe

– Dois ensaios clínicos de fase 2 e várias séries retrospectivas de casos retrataram a eficácia de regimes baseados em daratumumabe nos pacientes com doença recaída/refratária. Em um dos estudos de fase 2, foi observada uma taxa marcante de resposta global de 90%, com CR de 41% em pacientes tratados com daratumumabe em monoterapia. As taxas de respostas cardíaca e renal também foram elevadas (50% e 67%, respectivamente). Em outro ensaio europeu, 55% dos pacientes responderam a daratumumabe (CR 8%), apesar de taxas menores de resposta cardíaca (25%) e renal (31%). Mas chama a atenção nesse trabalho que cerca de 50% dos pacientes não tinham atingido VGPR ou respostas mais profundas com linhas prévias de tratamento. Avaliação mais minuciosa demosntrou que a maioria das HR ocorreram após a primeira infusão do anti-CD38. O maior estudo retrospectivo incluiu 168 pacientes tratados com daratumumabe em monoterapia ou combinado com bortezomibe. Não houve diferenças significativas de desfechos entre os dois regimes e as taxas globais de HR foram de ~65% (CR/VGPR ~50%). Curiosamente, uma PFS mais curta foi percebida em pacientes com síndrome nefrótica. A combinação de daratumumabe com imunomoduladores é particularmente interessante na doença recaída/refratária e vários ensaios clínicos estão em andamento.

 

Questões ainda em aberto

Ainda não existe um padrão de tratamento para pacientes de alto risco, bem como ainda não há dados consolidados sobre o benefício da terapia de manutenção. O melhor momento para o transplante também é um ponto que merece ser esclarecido no novo cenário das terapias de indução mais modernas. Novos recursos diagnósticos e de avaliação, como detecção de componentes monoclonais por espectrometria de massa e avaliação de doença residual mensurável (MRD) carecem de validação. No cenário dos pacientes recaídos/refratários, novos agentes como terapias com CART-cells, imunoconjugados e anticorpos biespecíficos são terapias com potencial de utilidade que estão em fase de pesquisa.

 

Pontos importantes

• Uma cintilografia cardíaca positiva com marcadores ósseos não é suficiente para estabelecer um diagnóstico de amiloidose ATTR em um paciente com componente monoclonal.
• Depósitos não caracterizados de amilóide em uma biópsia de tecido em um paciente com componente monoclonal não são suficientes para estabelecer o diagnóstico de amiloidose
• Duração predeterminada de tratamento e/ou número de ciclos deve ser evitada em pacientes com amiloidose

Referências:

Palladini G, Milano P and Merlini, G. Blood (2020) 136 (23): 2620–2627. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Lancet (2016) 387(10038):2641-2654. Gertz MA, Dispenzieri A. JAMA (2020) 324(1):79-89.
Merlini G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2017); 2017 (1):1-12.